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DFG-Forschergruppe FOR 721/2 Molekulare Struktur und Funktion der Tight Junction |
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Teilprojekt 3 |
Prof. Dr. Otmar Huber1,(2)
1Institut für Biochemie II, Universität Jena
Prof. Dr. Rudolf Tauber2
2Zentralinstitut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie,
Campus Benjamin Franklin, Charité, Freie Universität und Humboldt-Universität, Berlin
Posttranslationale Modulation der Tight Junction-Struktur und -Funktion
Die Aufrechterhaltung der Tight Junction-Struktur ist für die Barriere-Funktion und die Polarität von epithelialen und endothelialen Zelllayern von zentraler Bedeutung. Eine beeinträchtigte Tight Junction-Funktion wurde bei entzündlichen Darmerkrankungen oder Nierenerkrankungen sowie bei Schädigungen der Blut-Hirn-Schranke beschrieben. Posttranslationale Modifikationen spielen für die Regulation der Tight Junction-Struktur und -Funktion eine wichtige Rolle.
In diesem Zusammenhang sollen in diesem Projekt die Bedeutung der Ubiquitinierung für die Stabilität von Tricellulin untersucht werden. Dazu sollen die durch Ubiquitinierung modifizierte/n Aminosäure/n bestimmt und anschließend mutiert werden und der Einfluss der Mutation auf die Tight Junction-Struktur und -Funktion untersucht werden, sowie die regulatorischen Mechanismen, die der Ubiquitinierung zugrunde liegenden aufgeklärt werden.
Im zweiten Teil des Projektes sollen die nukleäre Rolle des Tight Junction-Adapterproteins ZO-2 bei der Regulation der beta-Catenin-vermittelten Transkription aufgeklärt und die der nukleären Translokation von ZO-2 zugrundeliegenden Mechanismen charakterisiert werden.
DFG-Mitarbeiter des Teilprojekts
Dr. Max J. Dörfel
Promotion:
Weitere Mitarbeiter
Dr. Julie K. Westphal
Promotion:
Publikationen 2010 - 2012 (FOR 721/2)
Cording J, Berg J, Käding N, Bellmann C, Milatz S, Günzel D, Wolburg H, Piontek J, Huber O, Blasig IE (2013) Tight junctions: Claudins regulate the interactions between occludin, tricellulin, and marvelD3, which, inversely, modulate the claudin oligomerization. J. Cell Sci. 126: 554-564 (IF 6.1) [PubMed] [WebPage] [PDF] [Supplement] TP5+TP7+TP6+TP3
Bautista-Garcia P, Reyes JL, Martin D, Namorado MC, Chavez-Munguia B, Soria-Castro E, Huber O, Gonzalez-Mariscal L (2012) Zona occludens-2 protects against podocyte dysfunction induced by ADR in mice. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 304(1): F77-F87 (IF 3.7) [PubMed] [WebPage] [PDF]
Dörfel MJ, Huber O (2012) A phosphorylation hotspot within the occludin C-terminal domain. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1257: 38-44 (IF 3.2) [PubMed] [WebPage] [PDF] (Review)
Dörfel MJ, Huber O (2012) Modulation of tight junction structure and function by kinases and phosphatases targeting occludin. J. Biomed. Biotech. 2012: Article ID 807356, 14 pages, doi:10.1155/2012/807356 (Review) (IF 2.4) [PubMed] [WebPage] [PDF] [Full text ePUB]
Hackel D, Krug SM, Sauer RS, Mousa SA, Böcker A, Pflücke D, Wrede EJ, Kistner K, Hoffmann T, Niedermirtl B, Sommer C, Bloch L, Huber O, Blasig IE, Amasheh S, Reeh PW, Fromm M, Brack A, Rittner HL (2012) Transient opening of the perineurial barrier for analgesic drug delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109(29): E2018-E2027 (IF 9.7) [PubMed] [WebPage] [PDF]
Blasig IE, Bellmann C, Cording J, del Vecchio G, Zwanziger D, Huber O, Haseloff RF (2011) Occludin protein family: oxidative stress and reducing conditions. Antioxid. Redox Signal. 15(5): 1195-1219 (IF 8.5) [PubMed] [WebPage] [PDF for printing] [PDF with links] (Review)
Westphal JK, Dörfel MJ, Krug SM, Cording JD, Piontek J, Blasig IE, Tauber R, Fromm M, Huber O (2010) Tricellulin forms homomeric and heteromeric tight junctional complexes. Cell. Mol. Life Sci. 67(12): 2057-2068 (IF 7.0) [PubMed] [WebPage] [PDF] [Supplement]
Dissertation
Westphal JK (2010) Struktur, Funktion und Regulation des Tight Junction-Proteins Tricellulin. Dissertation, Biologie, Freie Universität Berlin. 12.02.10: Magna cum laude
Doerfel MJ (2010) Der Einfluss posttranslationaler Modifikationen auf die Funktion des Tight Junction-Proteins Occludin. Dissertation, Biochemie, Freie Universität Berlin. 21.06.10: Magna cum laude
Auszeichnung
Doerfel MJ, Westphal JK, Krug SM, Fromm M, Huber O (2010) CKII-dependent phosphorylation of occludin attenuates interaction with ZO-2 and regulates tight junction integrity. Posterpreis der Signal Transduction Society, 14th joint meeting, Weimar
Publikationen 2007 - 2009 (FOR 721/1)
Krug SM, Amasheh S, Richter JF, Milatz S, Günzel D, Westphal JK, Huber O, Schulzke JD, Fromm M (2009) Tricellulin forms a barrier to
macromolecules in tricellular tight junctions without affecting ion permeability. Mol. Biol. Cell 20: 3713-3724 [PubMed]
[ePub manuscript] [Supplement text] [Supplement
video]
Tapia R, Huerta M, Islas S, Avila-Flores A, Lopez-Bayghen E, Weiske J, Huber O, González-Mariscal L (2009) ZO-2 inhibits cyclin D1 expression and cell proliferation and exhibits changes in localization along the cell cycle. Mol. Biol. Cell 20(3): 1102-1117 [PubMed] [WebPage] [PDF]
Dörfel MJ, Westphal JK, Huber O (2009) Differential phosphorylation of occludin and tricellulin by CK2 and CK1. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1165: 69-73 [PubMed] [WebPage] [PDF]
Dörfel MJ, Huber O (2008) CSNK1A1 (casein kinase 1, alpha 1). Atlas Genet. Cyotgenet. Oncol. Haematol. URL: http://AtlasGeneticsOncology.org/Genes/CSNK1A1ID40168ch5q32.html
Vorarbeiten
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Bauer A*, Huber O* (*shared first authorship), Kemler R (1998) Pontin52, a new interaction partner of b-catenin, binds to the TATA-box-binding protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14787-14792.
Bauer A*, Chauvet S*, Huber O*, Usseglio F* (*shared first authorship), Rothbacher U, Aragnol D, Kemler R, Pradel J (2000) Pontin52 and Reptin52 function as antagonistic regulators of b-catenin signalling activity. EMBO J. 19: 6121-6130.
Bierkamp C, Schwarz H, Huber O, Kemler R (1999) Desmosomal localization of b-catenin in plakoglobin null-mutant mice. Development 126: 371-381.
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Gessner R, Tauber R (2000) Intestinal cell adhesion molecules: liver-intestine cadherin. Ann. N.Y. Acad. Sci. 915: 136-143.
Grötzinger C, Kneifel J, Patschan D, Schnoy N, Anagnostopoulos I, Faiss S, Tauber R, Wiedenmann B, Gessner R (2001) LI-cadherin: a marker of gastric metaplasia and neoplasia. Gut 49: 73-81.
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Huber O, Kemler R, Langosch D (1999) Mutations affecting transmembrane segment interactions impair adhesiveness of E-cadherin. J. Cell Sci. 112: 4415-4423.
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Kim JH, Kim B, Ling C, Choi HJ, Ohgi KA, Tran C, Chung CH, Huber O, Rose DW, Sawyers CL, Rosenfeld MG, Baek SH (2005) Transcriptional regulation of a metastasis suppressor gene by Tip60 and b-catenin complexes. Nature 434: 921-926.
Kreft B, Berndorff D, Bottinger A, Finnemann S, Wedlich D, Hortsch M, Tauber R, Gessner R (1997) LI-cadherin-mediated cell-cell adhesion does not require cytoplasmic interactions. J. Cell Biol. 136: 1109-1121.
Mankertz J, Hillenbrand B, Tavalali S, Huber O, Fromm M, Schulzke JD (2004) Functional crosstalk between Wnt signaling and Cdx-related transcriptional activation in the regulation of the claudin-2 promoter activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 314: 1001-1007.
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Weiske J, Schöneberg T, Schröder W, Hatzfeld M, Tauber R, Huber O (2001) The fate of desmosomal proteins in apoptotic cells. J. Biol. Chem. 276: 41175-41181.