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DFG-Forschergruppe FOR 721/2 Molekulare Struktur und Funktion der Tight Junction |
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Teilprojekt 8 |
Priv.-Doz. Dr. Heike Rittner
Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Würzburg
Priv.-Doz. Dr. Alexander Brack
Klinik für Anästhesiologie, Universitätsklinikum Würzburg
Prof. Dr. Michael Fromm
Institut für Klinische Physiologie,
CBF, Charité,
Freie Universität and Humboldt-Universität, Berlin
Tight Junction-Proteine als Regulatoren der Permeabilität des Perineuriums und der Antinozizeption perineural applizierter Pharmaka
Perineural injizierte Lokalanästhetika werden zur intra- und postoperativen Schmerztherapie eingesetzt. Sie führen jedoch unerwünschten motorischen Blockaden und lösen bei akzidenteller intravasaler Injektion Krampfanfälle bzw. Herzstillstände aus. Alternativ könnten selektive Natriumkanalblocker oder Opioide eingesetzt werden, da sie präferentiell sensorische bzw. Schmerz leitende (=nozizeptive) Fasern blockieren. Sie werden jedoch wegen ihrer geringen therapeutischen Breite bzw. fehlender Wirksamkeit nicht eingesetzt. Durch perineurale Injektion von hypertoner Kochsalzlösung ließe sich die Barrierefunktion des den Nerven umgebenden Perineuriums gezielt aufheben sowie die Wirksamkeit und/oder therapeutische Breite alternativer Pharmaka verbessern.
Wir untersuchen die Schmerz lindernde (=antinozizeptive) Wirksamkeit von Blockern spannungsgesteuerter Natriumkanäle bzw. von Opioiden, das Expressionsmuster von Tight Junction-Proteinen im Perineurium des Nervus ischiadicus und den Wirkmechanismus von Metalloproteinasen auf die Permeabilität des Perineuriums sowie auf die Expression von Tight Junction-Proteinen.
DFG-Mitarbeiter des Teilprojekts
Dr. Dagmar Hackel
Hackel D, Brack A, Fromm M, Rittner H (2012) Modulation of tight junction proteins in the perineurium for regional pain control. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1257: 199-206 (IF 3.2) [PubMed] [WebPage] [PDF] (Review)
Hackel D, Krug SM, Sauer RS, Mousa SA, Böcker A, Pflücke D, Wrede EJ, Kistner K, Hoffmann T, Niedermirtl B, Sommer C, Bloch L, Huber O, Blasig IE, Amasheh S, Reeh PW, Fromm M, Brack A, Rittner HL (2012) Transient opening of the perineurial barrier for analgesic drug delivery. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109(29): E2018-E2027 (IF 9.7) [PubMed] [WebPage] [PDF] TP8+TP1+TP3+TP5
Zwanziger D, Hackel D, Staat C, Böcker A, Brack A, Beyermann M, Rittner HL, Blasig IE (2012) A peptidomimetic tight junction modulator to improve regional analgesia. Mol. Pharmaceut. 9(6): 1785-1794 (IF 5.4) [PubMed] [WebPage] [PDF]
Rittner HL, Amasheh S, Moshourab R, Hackel D, Yamdeu RS, Fromm M, Stein C, Brack A (2012) Modulation of tight junction proteins in the perineurium to facilitate peripheral opioid analgesia. Anesthesiology 116(6): 1323-1334 (IF 5.4) [PubMed] [WebPage] [Full text via Ovid]
Vorarbeiten
Rittner HL*, Hackel D* (*shared first authorship), Voigt P, Mousa SA, Stolz A, Schaefer M, Schäfer M, Stein C, Brack A (2009) Mycobacteria attenuate nociceptive responses by formyl peptide receptor triggered opioid peptide release from neutrophils. PLoS Pathogens 5(4): e1000362.
Rittner HL, Hackel D, Yamdeu RS, Mousa SA, Stein C, Schäfer M, Brack A (2009) Endogenous opioid antinociception in noninflamed tissue - role of hypertonicity and the perineurium. Brain Behav. Immun. 23: 548-557.
Labuz D, Schmidt Y, Schreiter A, Rittner HL, Mousa SA, Machelska H (2009) Immune cell derived opioid protect against neuropathic pain. J. Clin. Invest. 119: 278-286.
Zöllner C, Mousa SA, Fischer O, Rittner HL, Shaqura M, Brack A, Urban F, Shakibaei M, Stein C, Schäfer M (2008) Inflammatory pain prevents the development of tolerance at peripheral µ-opioid receptors J. Clin. Invest. 118: 1065-1073.
Rittner HL, Lux C, Labuz D, Mousa SA , Schäfer M, Stein C, Brack A (2007) Neu-rokinin-1 receptor antagonists inhibit the recruitment of opioid-containing leukocytes and impair peripheral antinociception. Anesthesiology 107: 1009-1017.
Rittner HL, Labuz D, Richter JF, Brack A, Schäfer M, Stein C, Mousa SA (2007) Inhibition of inflammatory pain by CXCR1/2 ligands requires p38 MAPK activation and release of opioid peptide-containing primary granules from polymorphonuclear cells. Brain. Behav. Immun. 21: 1021-1032.
Rittner HL, Labuz D, Schaefer M, Mousa SA, Schulz S, Schäfer M, Stein C, Brack A (2006) Pain control by CXCR2 ligands through Ca2+-regulated release of opioid peptides from polymorphonuclear cells. FASEB J. 20(14): 2627-2629.
Rittner HL, Mousa SA, Labuz D, Beschmann K, Schäfer M, Stein C, Brack A (2006) Selective local PMN recruitment by CXCL1- or CXCL2/3-injection does not cause inflammatory pain. J. Leuk. Biol. 79(5): 1022-1032.
Labuz D, Berger, S, Mousa SA, Zöllner C, Rittner HL, Shaqura M, Przewlocka B, Stein C, Machelska H (2006) Peripheral antinociceptive effects of exogenous and immune cell-derived endomorphins in prolonged inflammatory pain. J. Neurosci. 26(16): 4350-4358.
Sitte N, Busch M, Mousa SA, Labuz D, Rittner HL, Gore C, Krause H, Stein C, Schäfer M (2006) Lymphocytes upregulate signal sequence-encoding proopiomelanocortin mRNA and beta-endorphin during painful inflammation in vivo. J. Neuroimmunol. 183: 133-145.
Pühler W*, Rittner HL* (*shared first authorship), Mousa SA, Brack A, Stein C, Schäfer M (2006) Interleukin-1 beta contributes to the upregulation of kappa opioid receptor mRNA in dorsal root ganglia in response to peripheral inflammation. Neuroscience 141(2): 989-998.*shared first aithorship
Brack A, Rittner HL, Machelska H, Leder K, Mousa SA, Schäfer M, Stein C (2004) Control of inflammatory pain by chemokine-mediated recruitment of opioid-containing polymorphonuclear cells. Pain 112 (3): 229-238.
Brack A, Rittner HL, Machelska H, Shaqura M, Mousa SA, Labuz D, Zöllner C, Schäfer M, Stein C (2004) Endogenous peripheral antinociception in early inflammation is not limited by the number of opioid-containing leukocytes but by opioid receptor expression. Pain 108 (1-2): 67-75.
Brack A, Labuz D, Schiltz A, Rittner HL, Machelska H, Schäfer M, Reszka R, Stein C (2004) Tissue monocytes/macrophages in inflammation: hyperalgesia versus opioid-mediated peripheral antinociception. Anesthesiology 101(1): 204-211.
Brack A, Rittner HL, Machelska H, Beschmann K, Sitte N, Schäfer M, Stein C (2004) Mobilization of opioid-containing polymorphonuclear cells by hematopoetic growth factors and influence on inflammatory pain. Anesthesiology 100: 149-157.
Machelska H, Brack A, Mousa SA, Schopohl JK, Rittner HL, Schäfer M, Stein C (2004) Selectins and integrins, but not platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 regulate opioid inhibition of inflammatory pain. Br. J. Pharmacol. 142(4): 772-780.
Schrader M, Weissbach L, Müller M, Straub B, Krause H, Goessl C, Schostak M, Rittner HL, Stange S, Miller K (2004) Detection of germ-cell-tumor-specific gene products in peripheral blood by immunomagnetic tumor cell enrichment followed by RT-PCR. Int. J. Mol. Med. 13(5): 685-690.