Zusammenfassung

Tight Junctions (Schlussleisten, Zonulae occludentes) bestehen aus Proteinen, die seitlich benachbarte Zellen von Epithelien und Endothelien miteinander verbinden. Einige Arten dieser Tight Junction-Proteine dichten den Raum zwischen den Zellen ab, so dass eine fast undurchlässige Barriere entsteht, andere wiederum können sogar Kanäle bilden, die zwischen den Zellen hindurchführen und dem Transport dienen. Dementsprechend entstehen entweder "dichte" Epithelien wie Dickdarm, distaler Nierentubulus, Epidermis und Hirnkapillaren oder "lecke" Epithelien wie Dünndarm, proximaler Nierentubulus und Peritoneum.

Die Tight Junction-Proteine Occludin, Tricellulin und die 24 Arten umfassende Claudin-Familie ziehen 4fach durch die laterale Zellmembran und besitzen jeweils zwei extrazelluläre Schleifen. Diese Schleifen lagern sich wie Zähne eines Reißverschlusses mit passenden Schleifen von Tight Junction-Proteinen der benachbarten Zellmembran zusammen. Tight Junctions werden in ihrer molekularen Zusammensetzung, Ultrastruktur und Funktion durch intrazelluläre Adapterproteine und das Zytoskelett physiologisch geregelt, aber auch bei Erkrankungen nachhaltig verändert.

Die beteiligten Arbeitsgruppen stammen aus der Charité - Universitätsmedizin Berin, Campus Benjamin Franklin (4 Gruppen), dem Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie FMP (2) sowie den Universitäten Jena (1), Würzburg (1) und Hamburg (1).

Untersucht werden die Funktionen einzelner Tight Junction-Proteine als Barriere- und Kanalbildner für Solute und Wasser, Eigenschaften der Tight Junction bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, posttranslationale Modifikationen von Tight Junction-Proteinen, die Beziehung zwischen renalen Tight Junction-Proteinen und Blutdruckregulation, und Strukturmuster der Claudin-Claudin-Wechselwirkung. In der zweiten Förderperiode hinzugekommen sind Projekte, die sich mit Endothelien von Blutgefäßen, peripheren Nerven und der Haut beschäftigen. Ebenfalls neu sind Studien zur Permeabilität für Makromoleküle und deren Modulation zur Förderung der Aufnahme von Pharmaka durch die epi- bzw. endotheliale Barriere.

Ziel ist die Aufklärung der Beziehung zwischen molekularer Struktur und Funktion der Tight Junction-Proteine, ihre Regulation sowie ihre Bedeutung für Erkrankungen. Die Ergebnisse sollen Voraussetzungen für eine Verbesserung der Diagnostik und Therapie von so unterschiedlichen Erkrankungen wie Morbus Crohn, renal bedingter Hypertonie, Innenohrschwerhörigkeit und Tumorerkrankungen schaffen, deren Gemeinsamkeit in Störungen von Organbarrieren liegt.

In der ersten Förderperiode wurde ein internationales Symposium veranstaltet. Die Beiträge wurden publiziert: Fromm M, Schulzke JD, Volume Editors (2009) Molecular structure and function of the tight junction. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1165, pp 1-346, 46 papers, ISBN 978-1-57331-749-8 [Contents and Full Papers] [Umschlagbild]

In der zweiten Förderperiode wurde ein weiteres internationales Symposium veranstaltet. Die Beiträge wurden als Reviews oder als begutachtete Originalarbeit publiziert: Fromm M, Schulzke JD, Volume Editors (2012) Barriers and channels formed by tight junction proteins, part I. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1257: 1-206, 24 papers [WebPage] Fromm M, Schulzke JD, Volume Editors (2012) Barriers and channels formed by tight junction proteins, part II. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1258: 1-191, 24 papers [WebPage]